Como ya sabemos, los organoides cerebrales son modelos tridimensionales derivados de células madre que replican, en condiciones de laboratorio, las características estructurales y funcionales del tejido cerebral. Estos sistemas han revolucionado el estudio del desarrollo neural, los trastornos neurodegenerativos y la interacción de neurotransmisores clave, como el ácido gamma-aminobutírico (GABA).
El sistema GABAérgico
El ácido gamma-aminobutírico (GABA) es el principal neurotransmisor inhibidor en el sistema nervioso central de los mamíferos. En condiciones normales, el GABA regula la excitabilidad neuronal, protege contra la sobreestimulación sináptica y participa en procesos como la plasticidad cerebral, el sueño y la memoria. Sin embargo, durante el desarrollo del cerebro, al contrario el GABA tiene un papel excitador, facilitando la formación de redes neuronales funcionales.
Alteraciones en el sistema GABAérgico están asociadas con diversas enfermedades, como epilepsia, autismo, esquizofrenia y enfermedades neurodegenerativas. Sin embargo, estudiar estas alteraciones “in vivo” es complejo por las limitaciones técnicas y éticas. Con los organoides cerebrales se puede buscar una solución innovadora para superar estos obstáculos.
Organoides cerebrales: una herramienta revolucionaria
Los organoides cerebrales se generan a partir de células madre pluripotentes inducidas (iPSC) o células madre embrionarias, que se cultivan en condiciones tridimensionales para formar estructuras similares a regiones cerebrales específicas. Estos modelos son especialmente útiles porque recapitulan la arquitectura y función celular del cerebro humano, incluyendo la diferenciación de neuronas GABAérgicas que es lo que nos interesa en esta entrada del blog.
Ventajas de los organoides:
- Recreación del Microambiente Cerebral: Incluyen múltiples tipos celulares, como neuronas, astrocitos y oligodendrocitos.
- Modelado de Etapas del Desarrollo: Permiten estudiar cómo emerge la señalización GABAérgica desde etapas tempranas hasta la maduración.
- Flexibilidad Genética: Facilitan la edición genética para investigar el impacto de mutaciones específicas en el sistema GABAérgico.
Desarrollo del sistema GABAérgico en organoides
Los organoides cerebrales han demostrado ser un modelo robusto para estudiar la diferenciación de interneuronas GABAérgicas, células clave en la inhibición sináptica. Durante el desarrollo, estas neuronas migran desde la eminencia ganglionar medial a la corteza cerebral, donde integran circuitos neuronales. Este proceso puede ser replicado “in vitro” con organoides, proporcionando una plataforma única para investigar desregulaciones en condiciones como:
- Epilepsia: Donde un desequilibrio entre la excitación (ácido glutámico) y la inhibición (GABA) es un rasgo distintivo.
- Esquizofrenia: Asociada con déficits en la función de las interneuronas GABAérgicas.
Estudios Relevantes:
Un estudio reciente utilizó organoides para demostrar cómo mutaciones en el gen ARX, que se encuentra en la región q11-12 del cromosoma X e implicado en la diferenciación de interneuronas, alteran la migración de estas células y afectan la formación de circuitos inhibitorios funcionales.
Organoides cerebrales y enfermedades relacionadas con el GABA
Epilepsia
La epilepsia se caracteriza por una actividad neuronal anómala, frecuentemente asociada con una señalización GABAérgica disfuncional. Los organoides permiten replicar esta actividad anormal y probar fármacos que modulan el sistema GABAérgico, como los agonistas de los receptores GABA
- Aplicaciones: Se han utilizado organoides derivados de pacientes con epilepsia genética para identificar cómo mutaciones específicas afectan la expresión de GABA y su receptor, proporcionando una base para terapias personalizadas.
Trastornos del Espectro Autista (TEA)
El autismo está asociado con un desequilibrio entre excitación e inhibición sináptica, a menudo vinculado con el GABA. Los organoides cerebrales han permitido explorar cómo variantes genéticas afectan la diferenciación de interneuronas GABAérgicas y su integración en circuitos neuronales.
Esquizofrenia
Los organoides derivados de pacientes con esquizofrenia han mostrado déficits en la diferenciación y función de interneuronas GABAérgicas. Estos modelos han sido esenciales para investigar el impacto de genes como DISC1, el gen de la proteína interrumpida en la esquizofrenia de tipo 1, en la regulación del GABA.
Enfermedades neurodegenerativas
Aunque tradicionalmente se asocian con la pérdida de neuronas excitadoras, trastornos como el Alzheimer y el Parkinson también afectan a las neuronas GABAérgicas. Los organoides permiten investigar cómo la acumulación de proteínas tóxicas, como la beta-amiloide, interfiere con la señalización GABAérgica y contribuye a la disfunción sináptica.
Desarrollo de fármacos basados en el GABA usando organoides
Los organoides cerebrales ofrecen una plataforma para probar la eficacia y seguridad de terapias dirigidas al sistema GABAérgico como por ejemplo, las benzodiazepinas que se han evaluado en organoides para observar su impacto en circuitos neuronales específicos, también se han evaluado en organoides nuevos agonistas de GABA
