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sábado, 30 de noviembre de 2024

Organoides cerebrales en la investigación de enfermedades neurodegenerativas y el sistema GABAérgico

 


  Como ya sabemos, los organoides cerebrales son modelos tridimensionales derivados de células madre que replican, en condiciones de laboratorio, las características estructurales y funcionales del tejido cerebral. Estos sistemas han revolucionado el estudio del desarrollo neural, los trastornos neurodegenerativos y la interacción de neurotransmisores clave, como el ácido gamma-aminobutírico (GABA).

El sistema GABAérgico

  El ácido gamma-aminobutírico (GABA) es el principal neurotransmisor inhibidor en el sistema nervioso central de los mamíferos. En condiciones normales, el GABA regula la excitabilidad neuronal, protege contra la sobreestimulación sináptica y participa en procesos como la plasticidad cerebral, el sueño y la memoria. Sin embargo, durante el desarrollo del cerebro, al contrario el GABA tiene un papel excitador, facilitando la formación de redes neuronales funcionales.

  Alteraciones en el sistema GABAérgico están asociadas con diversas enfermedades, como epilepsia, autismo, esquizofrenia y enfermedades neurodegenerativas. Sin embargo, estudiar estas alteraciones “in vivo” es complejo por las limitaciones técnicas y éticas. Con los organoides cerebrales se puede buscar una solución innovadora para superar estos obstáculos.

Organoides cerebrales: una herramienta revolucionaria

  Los organoides cerebrales se generan a partir de células madre pluripotentes inducidas (iPSC) o células madre embrionarias, que se cultivan en condiciones tridimensionales para formar estructuras similares a regiones cerebrales específicas. Estos modelos son especialmente útiles porque recapitulan la arquitectura y función celular del cerebro humano, incluyendo la diferenciación de neuronas GABAérgicas que es lo que nos interesa en esta entrada del blog.

Ventajas de los organoides:

  • Recreación del Microambiente Cerebral: Incluyen múltiples tipos celulares, como neuronas, astrocitos y oligodendrocitos.
  • Modelado de Etapas del Desarrollo: Permiten estudiar cómo emerge la señalización GABAérgica desde etapas tempranas hasta la maduración.
  • Flexibilidad Genética: Facilitan la edición genética para investigar el impacto de mutaciones específicas en el sistema GABAérgico.

Desarrollo del sistema GABAérgico en organoides

  Los organoides cerebrales han demostrado ser un modelo robusto para estudiar la diferenciación de interneuronas GABAérgicas, células clave en la inhibición sináptica. Durante el desarrollo, estas neuronas migran desde la eminencia ganglionar medial a la corteza cerebral, donde integran circuitos neuronales. Este proceso puede ser replicado “in vitro” con organoides, proporcionando una plataforma única para investigar desregulaciones en condiciones como:

  • Epilepsia: Donde un desequilibrio entre la excitación (ácido glutámico) y la inhibición (GABA) es un rasgo distintivo.
  • Esquizofrenia: Asociada con déficits en la función de las interneuronas GABAérgicas.

Estudios Relevantes:

  Un estudio reciente utilizó organoides para demostrar cómo mutaciones en el gen ARX, que se encuentra en la región q11-12 del cromosoma X e implicado en la diferenciación de interneuronas, alteran la migración de estas células y afectan la formación de circuitos inhibitorios funcionales.

Organoides cerebrales y enfermedades relacionadas con el GABA

Epilepsia

  La epilepsia se caracteriza por una actividad neuronal anómala, frecuentemente asociada con una señalización GABAérgica disfuncional. Los organoides permiten replicar esta actividad anormal y probar fármacos que modulan el sistema GABAérgico, como los agonistas de los receptores GABA_A.

  • Aplicaciones: Se han utilizado organoides derivados de pacientes con epilepsia genética para identificar cómo mutaciones específicas afectan la expresión de GABA y su receptor, proporcionando una base para terapias personalizadas.

Trastornos del Espectro Autista (TEA)

  El autismo está asociado con un desequilibrio entre excitación e inhibición sináptica, a menudo vinculado con el GABA. Los organoides cerebrales han permitido explorar cómo variantes genéticas afectan la diferenciación de interneuronas GABAérgicas y su integración en circuitos neuronales.

Esquizofrenia

  Los organoides derivados de pacientes con esquizofrenia han mostrado déficits en la diferenciación y función de interneuronas GABAérgicas. Estos modelos han sido esenciales para investigar el impacto de genes como DISC1,  el gen de la proteína interrumpida en la esquizofrenia de tipo 1, en la regulación del GABA.

Enfermedades neurodegenerativas

  Aunque tradicionalmente se asocian con la pérdida de neuronas excitadoras, trastornos como el Alzheimer y el Parkinson también afectan a las neuronas GABAérgicas. Los organoides permiten investigar cómo la acumulación de proteínas tóxicas, como la beta-amiloide, interfiere con la señalización GABAérgica y contribuye a la disfunción sináptica.

Desarrollo de fármacos basados en el GABA usando organoides

  Los organoides cerebrales ofrecen una plataforma para probar la eficacia y seguridad de terapias dirigidas al sistema GABAérgico como por ejemplo, las benzodiazepinas que se han evaluado en organoides para observar su impacto en circuitos neuronales específicos, también se han evaluado en organoides nuevos agonistas de GABA_B que permiten estudiar cómo moduladores selectivos

 afectan a enfermedades como la epilepsia resistente a fármacos.

Además, los organoides son ideales para identificar

 marcadores moleculares

 relacionados con la respuesta a tratamientos,

 mejorando el diseño de terapias de precisión.

Desafíos y futuras líneas de investigación

Desafíos:

- Limitaciones en la conectividad: los organoides carecen

 de la integración completa de circuitos complejos que existen

 en el cerebro humano.

- Falta de irrigación: este inconveniente limita la viabilidad y

 funcionalidad a largo.

- Variabilidad: los resultados pueden varían entre diferentes

 organoides lo que dificulta la necesaria replicación de resultados. 

Futuras líneas de investigación:

- Organoides vascularizados: esto mejora la maduración y

 la funcionalidad.

- Cocultivos: si se combina el organoide cerebral con

 otros tejidos se pueden estudiar interacciones más complejas. 

  En definitiva, los organoides cerebrales suponen una

 pequeña revolución en la investigación del SNC que trae y

 traerá importantes descubrimientos.

  Un saludo

martes, 12 de marzo de 2024

Heces fecales y depresión

 


  La microbiota humana es el conjunto de microbios que viven en nuestro organismo. En la última entrada del blog nos centramos en los microorganismos que viven en vagina y útero. Ahora siguiendo con la misma temática nos centraremos en los que habitan nuestro intestino, especialmente en los del colon. Las últimas décadas se ha investigado bastante sobre el tema y se ha comprobado que nos protegen de microbios patógenos, también se han encontrado relaciones con funciones metabólicas, etc. por tanto, se ha descubierto que los desequilibrios en estas comunidades influyen en diferentes enfermedades como la obesidad, la diabetes, etc.

Depresión y trasplantes fecales

  Lo más llamativo quizás sea que además se ha encontrado relación con enfermedades del Sistema Nervioso Central como el Párkinson, el autismo o la depresión, por ejemplo, en este último caso se ha observado menor cantidad de bifidobacterias y lactobacilos. La relación comentada se llama eje microbiota intestino-cerebro e implica al nervio vago (el nervio craneal más largo), al eje hipotalámico-hipofisario-adrenal, etc.

  En trabajos con ratones se ha observado que el trasplante de microbiota fecal de ratones deprimidos provoca depresión en ratones no deprimidos previamente. La investigación ha llevado a observar que nuestra microbiota libera sustancias como la serotonina, dopamina, GABA, etc. que afectan al funcionamiento del Sistema nervioso. Algunos estudios se han centrado en los diversos efectos del uso de probióticos, esto es alimentos y/o bebidas que contienen microbios que equilibran nuestra flora intestinal.

  En este sentido resulta muy interesante el estudio de Emiko Aizawa y sus colegas que comprobaron lo citado anteriormente al estimar las poblaciones de lactobacilos y bifidobacterias en las heces fecales de pacientes con trastorno depresivo. Por tanto, los mismos autores del estudio concluyen que debe estudiarse el uso de pro y prebióticos en el tratamiento del trastorno depresivo.

  Desde hace años somos conscientes que tras los tratamientos con antibióticos debemos esforzarnos en que nuestra flora intestinal se recupere cuanto antes. Siendo aconsejable el consumo de yogur, kéfir, kombucha, etc.  

  Un saludo

Notas:

-          E. Aizawa et al., 2016. Possible association of Bifidobacterium and Lactobacillus in the gut microbiota of patients with major depressive disorder. J. Affect. Disord. 202, 254-257.

martes, 4 de abril de 2023

Las mujeres no tienen próstata porque las glándulas de Skene son diferentes.


 

  A lo largo de los siglos se han generado numerosas controversias en el ámbito científico, la historia de la Ciencia se dedica a su estudio en profundidad. Sin embargo, los roces que no controversias, con disciplinas no científicas véase escuelas filosóficas, sociológicas, psicológicas, políticas, etc. son más habituales. El problema es que al ser discusiones entre razonamientos científicos y acientíficos no es posible ponerse de acuerdo. En esos casos solo cabe exponer lo mejor posible y con argumentos sólidos los puntos clave de la controversia dando nuestro punto de vista.

¿Existe la próstata femenina?

Bien, resulta que la controversia que nos ocupa aquí viene porque hay gente que dice que las mujeres tienen próstata. ¿De dónde procede este malentendido?. Sus defensores argumentan que las glándulas parauretrales, también conocidas como glándulas de Skene, en honor al médico ginecólogo escocés que las describió en el s.XIX, son la próstata femenina.

Glándulas parauretrales

  Veamos, se trata de cuatro pequeñas glándulas que se encuentran cerca de la uretra femenina, en la parte inferior de la vulva, tienen forma de pera y miden entre 1-2 centímetros de longitud. Se sitúan dos a cada lado, justo debajo del hueso púbico y tienen un conducto que desemboca a los lados de la uretra. Secretan una pequeña cantidad de líquido que lubrica la uretra y la vagina durante la actividad sexual. Algunos autores consideran que estas glándulas pueden estar involucradas en la eyaculación femenina y podría contribuir al orgasmo femenino, aunque el tema aún es objeto de debate y necesita más estudios científicos. El líquido producido contiene varias sustancias, incluyendo principalmente proteínas, glucosa, fosfatasa ácida, enzimas, ácido cítrico y ácido láctico. Una de las proteínas, en pequeña cantidad, es el antígeno prostático específico (PSA), que también se produce en el páncreas y en las glándulas salivares. Se trata de una glucoproteína de 34 kDa con función enzimática que ayuda a licuar el semen permitiendo que los espermatozoides puedan moverse mejor.

Al parecer el malentendido tiene que ver con dos cosas:

  •         El PSA es uno de los componentes más relevantes del fluido prostático
  •         A partir de la cuarta semana de desarrollo embrionario, desde el mesodermo intermedio se forma el seno urogenital. Este desarrollo difiere mucho en ambos sexos, de la porción media se forman próstata y uretra prostática en varones, mientras que en mujeres se forman uretra y glándulas de Skene, por lo que se consideran homólogos rudimentarios de la próstata.

  En este punto cabe destacar que las glándulas de Skene varían mucho en tamaño y forma entre las mujeres, y de hecho algunas mujeres pueden tener glándulas muy pequeñas, atrofiadas o incluso estar ausentes, es decir, muchas mujeres pueden tener glándulas que están presentes pero son indetectables mediante un examen físico o ecográfico. Por lo tanto, la presencia o ausencia de las glándulas de Skene y su tamaño puede variar ampliamente entre las mujeres y no se considera un indicador de su salud o función sexual. Sin embargo, los hombres siempre tienen próstata salvo malformación o prostatectomía. Este hecho fundamental aclara lo erróneo que resulta equiparar las glándulas parauretrales con la próstata.

  Ahora vamos a exponer puntos clave de la próstata para seguir ahondando en las diferencias entre ambos órganos.

La próstata

Es una glándula del tamaño y forma de una castaña que se encuentra debajo de la vejiga en los hombres. La próstata tiene varias funciones importantes en el cuerpo incluyendo:

1.     Producción de líquido prostático: La próstata produce un líquido blanquecino y alcalino que se mezcla con los espermatozoides y fluidos procedentes de otras glándulas para formar el semen. Este líquido contiene enzimas y proteínas que ayudan a proteger y alimentar a los espermatozoides.

2.     Control de la micción: La próstata rodea la uretra, el conducto que transporta la orina desde la vejiga hasta el exterior del cuerpo. Cuando la próstata se agranda, puede ejercer presión sobre la uretra y dificultar el flujo de orina. La próstata también tiene músculos que ayudan a controlar la liberación de orina.

3.     Regulación hormonal: La próstata produce una enzima llamada 5-alfa-reductasa, que convierte la testosterona en dihidrotestosterona (DHT). La DHT es una hormona importante para el desarrollo y la función de la próstata, pero también se ha relacionado con el crecimiento excesivo de la próstata y la caída del cabello.

4.     Protección del aparato genital masculino frente a infecciones. Esto explica en parte porqué los hombres son menos dados a este tipo de infecciones que las mujeres.

  Como vemos la próstata tiene funciones de las que carecen por completo las glándulas parauretrales.

El cáncer de próstata

  Por último, un tema bien conocido es que en realidad, el cáncer de próstata es una enfermedad que se produce casi exclusivamente en los hombres. Sin embargo, se han reportado casos sumamente raros de cáncer de próstata en mujeres con una anatomía masculinizada por trastornos genéticos que afectan a la diferenciación sexual. En estos casos, las mujeres afectadas sí tienen una próstata rudimentaria que puede desarrollar cáncer. Sin embargo, estos casos son muy, muy raros y representan menos del 0,01% de todos los casos de cáncer de próstata. Es importante destacar que el cáncer de próstata en hombres es una enfermedad muy común. De hecho, es la segunda causa de muerte por cáncer en hombres en todo el mundo.

  Bueno, espero que esta entrada haya servido para aclarar dudas conceptuales.

  Un saludo

jueves, 9 de marzo de 2023

No confundamos intolerancia a la lactosa con alergia a lácteos.

 


  Ha salido en prensa una triste noticia sobre el fallecimiento el pasado domingo de una chica de 17 años que participaba en unas convivencias. Al parecer la joven era alérgica a las proteínas de la leche y tuvo una fuerte reacción que le  provocó una parada cardiorrespiratoria con el resultado de muerte. Antes de seguir con la entrada envío mi más sentido pésame a la familia y que descanse en paz.

  El caso es que al leer la noticia en prensa resulta chocante la insistencia periodística en poner que ha muerto por culpa de la lactosa. Todos los titulares y contenidos que abordan la noticia cometen el mismo fallo. Esto es un error conceptual bastante serio y que podría estar detrás de situaciones tan lamentables y tristes como esta, por eso vamos a aclarar el tema.

Lactosa e intolerancia

  La lactosa es el azúcar de la leche, se trata de un disacárido formado por glucosa y galactosa presente en las leches de casi todos los mamíferos, lo cual nos incluye, es decir, la leche que producen las mujeres también tiene lactosa. No hay reacción alérgica a la lactosa, lo que hay es intolerancia a la lactosa que es otra cosa: dolor abdominal, diarrea, distensión, gases, etc. estos síntomas suceden cuando la persona, con la edad y por herencia deja de producir lactasa intestinal. Esta enzima se sintetiza en la infancia por todos los mamíferos y en resumen lo que hace es convertir la lactosa en glucosa y galactosa, que son dos azúcares sencillos. Debido a este problema de salud se comercializan muchos productos sin lactosa, pero claro si tomas leche sin lactosa pensando por error que evitas las alergias sigues tomando el resto de componentes de la leche, lo cual puede ser sumamente peligroso.

Alergia muy peligrosa

Sin embargo, la alergia a la leche es una reacción adversa del sistema inmunológico a las proteínas presentes en la leche de vaca u otros mamíferos, no a la leche humana porque de lo contrario los bebés no podrían alimentarse. Los síntomas pueden variar desde leves, como urticaria, hasta graves, como anafilaxia, que puede poner en peligro la vida, como el caso que tristemente nos ocupa. La anafilaxia es una reacción alérgica grave que puede causar dificultad para respirar, hinchazón en la garganta, palpitaciones cardíacas, disminución de la presión arterial y parada cardiorrespiratoria. Es muy peligrosa y puede acabar en muerte.

  Por ello es muy importante que cualquier persona que tenga alergia a la leche de vaca tome medidas para evitar la exposición accidental a la leche y los productos lácteos ya que estos se encuentran en muchos alimentos y es necesario leer detalladamente los ingredientes. Los fabricantes normalmente ponen la indicación de que incluso puede contener trazas de leche. A veces sólo con leves trazas del alérgeno se desencadena la terrible reacción de anafilaxis.

Un saludo

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