La riboneogénesis es el nombre que ha recibido la última ruta bioquímica encontrada en la levadura, Saccharomyces cerevisiae. Este descubrimiento se publicó el día 10 del mes pasado, en la prestigiosa revista Cell, y fue logrado por un equipo multidiciplinar formado por investigadores de las universidades de Princeton, Tennessee y Toronto.

Trabajo prometedor

La Dra. Amy A. Caudy y sus colaboradores, mediante técnicas predictivas computacionales aplicadas sobre extensos datos de genoma orientaron una enzima, la YKR043c al análisis de espectrometría de masas de alta resolución, HRMS. La labor experimental se completó en el marco colaborativo de varios equipos de investigación que también aplicaron química sintética, bioquímica, genética y cristalografía de rayos X.

“Con la disponibilidad de las secuencias genómicas completas de organismos que van desde la levadura hasta el hombre, ahora conocemos el catálogo completo de genes de cada uno. Sin embargo, estas listas sólo nos insinúan cómo procesan los nutrientes los organismos. Cada célula de nuestro cuerpo debe tomar los nutrientes para su mantenimiento. Si así lo dirigen las correspondientes señales ambientales, nuestras células alteran su metabolismo con vistas a producir los elementos de construcción necesarios para su división”, indicó Caudy que posteriormente explicó su trabajo y sus siguientes objetivos: “Trabajo en la caracterización de las reacciones químicas llevadas a cabo por enzimas de función desconocida y las contextualizo en el metabolismo celular y la enfermedad. Con mis colaboradores estamos intentando comprender completamente el rol de la riboneogénesis y queremos descubrir nuevas rutas metabólicas, sus intermediarios metabólicos y otras moléculas de señalización”

Redescubrimiento en levadura

Hacía más de tres décadas que nadie encontraba una ruta central del metabolismo. El centro de todo es el descubrimiento en levadura de la Shb17 o sedoheptulosa-1,7-bisfosfatasa (no confundirse con la enzima vegetal del mismo nombre que forma parte del ciclo de Calvin) que desempeña un papel clave del catabolismo al dirigir la digestión de glúcidos hacia la producción de ribosa-5-fosfato, intermediario fundamental para la biosíntesis de RNA y DNA. Una enzima con este nombre, atendiendo a la nomenclatura enzimática oficial, indica que cataliza la reacción:

sedoheptulosa 1,7-bisfosfato + H₂O = sedoheptulose 7-fosfato + fosfato

Esta enzima fue conocida por primera vez hace casi cinco décadas: Sedoheptulose-1,7-diphosphatase from yeastRacker, E.; Methods Enzymol. 5, 270-276 (1962). Ahora gracias a este poderoso trabajo se ha caracterizado mucho mejor y se ha descubierto una vía metabólica central.

Nueva ruta metabólica

Para la síntesis del monosacárido ribosa, se parte de dos rutas: la glucolisis y la vía de las pentosas fosfato, ambas tienen lugar en el citoplasma, produciendo NADPH y el componente esencial de los nucleótidos, la ribosa-5-fosfato. La riboneogénesis descubierta en este estudio utiliza pasos ya conocidos de las dos rutas mencionadas más arriba y permite a las células generar ribosa, convirtiendo intermediarios glucolíticos en ribosa-5-fosfato sin generar NADPH (por lo que las levaduras no necesitan recorrer la vía de las pentosas fosfato en sentido inverso).

La ruta, como puede verse en la imagen, se inicia con la síntesis por la acción combinada de la transcetolasa y la aldolasa del glúcido de siete carbonos fosforilado dos veces, sedoheptulosa-1,7-bisfosfato. En el paso comprometido de la ruta, esta molécula se hidroliza a sedoheptulosa-7-fosfato catalizado por la Shb17, cuya actividad ha quedado identificada noqueando la correspondiente cepa.

Los estudios mecanísticos realizados indican que la estructura cristalina del Shb17 en el complejo que se forma con el glúcido sedoheptulosa-1,7-bisfosfato, se une al centro activo en la forma de furano cerrado. La sedoheptulosa-1,7-bisfosfato finalmente se procesa mediante enzimas de la vía no oxidativa de la ruta de las pentosas fosfato. Se ha determinado que el flujo a través de Shb17 aumenta cuando sube la demanda de ribosa respecto a la de NADPH, como la biogénesis de ribosomas en las células de levadura.

Este descubrimiento tiene implicaciones de largo alcance para comprender mejor cómo crecen las células en bajas condiciones de oxígeno que replican su DNA y continúan dividiéndose.

“Hay muchas reacciones químicas que integran el catabolismo, pero aún quedan nuevas reacciones por descubrir” comentó el otro codirector de la investigación, Joshua Rabinowitz, quien añadió que “Esta colaboración con la Dra. Amy Caudy, aprovechando los avances tecnológicos en espectrometría de masas, revela la presencia de reacciones que modificarán sustancialmente los gráficos del metabolismo”.

Este trabajo se postula como el primer paso de nuevos y prometedores descubrimientos de rutas bioquímicas que ayudarán a entender mejor el metabolismo.

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